馬インフルエンザは、諸外国において古くから臨床的には知られていたが、初めて馬インフルエンザウイルスが分離されたのは1956年のことである。
馬インフルエンザウィルスには1956年にチェコのプラハで初めて分離されたウマ1型ウイルス（A/equine/Prague/1/56（H7N7）[3]。プラハ型とも呼ばれる）と、1963年にアメリカのマイアミで初めて分離されたウマ2型ウイルス（A/equine/Miami/1/63（H3N8）。マイアミ型とも呼ばれる。アルゼンチンからフロリダに持ち込まれた馬からフロリダの馬群に広がった。その後、1964年から1965年にかけてヨーロッパの馬群にも導入された）の2系統があるが、1987年のインドを最後にウマ1型ウイルスが確認されたことはなく、それ以降に流行しているのはウマ2型ウイルスである（ただし、1989-1990年に中国東北部で流行したものを除く）。ウマ1型ウイルスよりウマ2型ウイルスの方が病原性、伝播性ともに強いとされる。
1987年頃、ウマ2型ウイルスはヨーロッパ系統とアメリカ系統の2つの系統に分岐し、それ以降それぞれヨーロッパとアメリカに定着したとされる。しかし、近年ヨーロッパ系統は世界的に発生してはいるものの大流行はしておらず、アメリカ系統がヨーロッパなどでも大流行の原因となっている（2003年の南アフリカ、イギリス・ニューマーケットの大流行もアメリカ系統のウィルスが原因。このとき、ニューマーケットで検出されたアメリカ系統のウィルスは、イギリスにおける初めてのアメリカ系統の亜型に属するものであった）。
日本における馬インフルエンザ研究は1969年、後の「競走馬保健研究所栃木支所」で馬インフルエンザの診断法の研究から開始され、1970年には蛍光抗体法による迅速診断法や血清診断法である血球凝集抑制反応が可能な状態となった。また、日本生物科学研究所と共同でワクチン開発の研究も始まったのも同じ1970年である。馬インフルエンザの終息後の1972年5月にはワクチンの野外試験が実施され、同年秋にはワクチンの商品化に成功し、同時に全ての競走馬にワクチンが定期的に接種されるようになった。また、ウイルスの抗原変異に対応するため、1985年、1996年、2004年の3度にわたり、ワクチン株の変更が行われている。
